故事从一个奴隶主与一个奴隶贩子的讨价还价中开始。
汤姆从小就被奴隶主灌输敬畏上帝，逆来顺受，忠顺于主人这类基督教说教，即使主人要卖他来抵债，也没有怨言，甘愿听从主人摆布。他被转卖到新奥尔良，成了奴隶贩子海利的奴隶。在一次溺水事故中，汤姆救了一个奴隶主的小女儿伊娃的命，孩子的父亲圣·克莱从海利手中将汤姆买过来，当了家仆，为主人家赶马车。日久，汤姆与伊娃建立了感情。不久小女孩突然病死，圣·克莱根据小女儿生前愿望，决定将汤姆和其他黑奴解放。可是还没有来得及办妥解放汤姆和其他奴隶，圣·克莱在一次意外事故中死亡。圣·克莱的妻子没有解放汤姆和其他黑奴，而将他们送到黑奴拍卖市场。此后，汤姆落到了一个极端凶残的“红河”种植场奴隶主莱格利手中。莱格利把黑奴当作“会说话的牲口”，任意鞭打，横加私刑。汤姆忍受着非人的折磨，仍然没有想到要为自己找一条生路，而是默默地奉行着做一个“会说话的人”的原则。这个种植场的两个女奴为求生，决定逃跑，她们躲藏起来。莱格利怀疑汤姆帮助她们逃走，把汤姆绑起来，鞭打得皮开肉绽，死去活来。但是汤姆最后表现出了从未有过的反抗，什么都没有说。在汤姆奄奄一息的时候，虽然他过去的主人，第一次卖掉他的奴隶主的儿子乔治·谢尔比赶来，但是汤姆已经无法领受小主人迟来的援手，遍体鳞伤地离开了人世。
莫道好人被天抛！人间乐园稀少，潦倒尘埃苦断肠，受尽凌辱把命丧！须知悲惨岁月辛酸泪，上帝牢牢记心内；天国悠悠万年福，尽偿儿女尘世苦。
无论人们以何等隆重的仪式把他奉献在奴隶制度的神坛上，当他一旦踏上神圣的英国国土时，那神坛就会倒塌下来，化为尘土；他就会随着全世界不可抗拒的解放潮流获得拯救、新生和自由。和汤姆第一次被卖掉的还有一个黑白混血种女奴伊丽莎的儿子哈利。伊丽莎不是一个俯首贴耳、死心塌地地听从主人摆布的奴隶。在她偶然听到主人要卖掉汤姆和自己的儿子哈利后，就连夜带着自己的儿子在黑奴贩子的追捕下跳下浮冰密布的俄亥俄河，逃到自由州，再往加拿大逃奔。她丈夫乔治·哈里斯是附近种植场的奴隶，也伺机逃跑，与妻子会合，带着孩子，历经艰险，终于在废奴派组织的帮助下，成功地抵达加拿大。
枯燥乏味、牛马不如的生活吞噬着人们的灵魂。男人变得烦躁，女人变得虚弱。现实引起黑奴的不满，凯茜按捺不住内心的痛苦，趁机逃跑。第一次她邀约汤姆，汤姆不走反而衷心劝她别走，于是她没走。但她是不会屈服的，她再次等待机会。她小心翼翼地准备着食物和衣物，邀约上爱弥琳逃走了。最终她们逃出了魔鬼的手掌，奔向了自由的彼岸。
可怜的汤姆啊，难道顺从的毒汁真的渗透进了你的血液？此刻，除了有限的怜悯，我只想保持沉默。
唯唯诺诺，仰人鼻息，毕恭毕敬……为什么我们不敢在弱势的情况下想过反抗甚至简单的拒绝？我绝不做任命运摆弄的玩偶！
学会说NO，敢于说NO吧，将自己变成一匹如齐秦唱的北方的狼，而不再只是《伊索寓言》里一只可怜的小羊。
我可恨的汤姆，你说呢？